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La série raconte la vie quotidienne de Titeuf, un garçon âgé de huit ans puis dix ans, à la mèche blonde caractéristique, de ses amis et de leur vision du monde des grands. Une grande partie des discussions abordées concernent les mystères des filles, du sexe, de la séduction, et de Nadia, la fille dont Titeuf est plus ou moins secrètement amoureux. Une grande caractéristique de Titeuf sont ses nombreuses expressions, notamment « tchô » et « c'est pô juste ». Il est souvent accompagné de ses meilleurs amis, Manu, Hugo et François.